מחקר מוכיח יעילות לטיפול חדש בפקקת ורידים עמוקים

"התוצאות שהתקבלו ממחקרEINSTEIN-DVT עשויות לשנות את אופן הטיפול בפקקת ורידים עמוקים בקרב רופאים רבים," כך לדברי החוקר הראשי ד"ר הארי ר. בולר, MD, מהמרכז הרפואי האקדמי, אמסטרדם, הולנד, אשר הציג את התוצאות. "למרות שהטיפול המקובל הוא יעיל בהיותו מאוזן היטב, הוא כרוך, לעתים תכופות, בחסרונות משמעותיים הן עבור המטופלים ווהן עבור הרופאים. גישה חדשנית המציעה מתן תכשיר יחיד כגון קסרלטו פומי עשויה להניב פרוטוקול פשוט המבוסס על מינון קבוע, יעיל ונסבל היטב, לטיפול בפקקת ורידים עמוקים כטיפול חלופי לטיפול המקובל כיום."

על פי ממצאי המחקר, קסרלטו פומי הדגים היעדר נחיתות במדד היעילות העיקרי, אשר הוגדר כשכיחות מצטברת של פקקת ורידים עמוקים סימפטומטית נשנית ותסחיף ריאתי (PE) בלתי קטלני או קטלני בחולים הסובלים מפקקת ורידים עמוקים חדה סימפטומטית, בהשוואה לפרוטוקול המקובל הכולל טיפול התחלתי באנוקספרין (enoxaparin), ולאחר מכן מתן אנטגוניסט של ויטמין K (VKA) [2.1% לעומת 3.0%, בהתאמה (p <0.0001 עבור היעדר נחיתות)]. תוצאות מדד הבטיחות העיקרי, אשר הוגדר כשילוב של אירועי דמם משמעותיים ואירועי דמם קלים בעלי רלוונטיות קלינית, היו דומות עבור קסרלטו והפרוטוקול המקובל [8.1% בשתי קבוצות הטיפול, (p=0.77)]. בדיקות תפקודי כבד חודשיות לא גילו עדות לרעילות כבדית. קסרלטו נסבל היטב במהלך המחקר; שיעורי הפסקת טיפול בשל תופעות לוואי היו נמוכים ודומים בשתי קבוצות הטיפול.

במונחי תועלת קלינית נטו, מדד יעילות משני אשר הוגדר מראש כשילוב של מדד היעילות העיקרי ואירוע דמם משמעותי, קסרלטו הדגים עליונות על פני הטיפול המקובל (2.9% לעומת 4.2%; HR של 0.67, 0.47 – 0.95 :CI). לא נצפו הבדלים מובהקים במדדי יעילות משניים אחרים שהוצגו, לרבות תמותה מסיבה כלשהי (2.2% לעומת 2.9%, בהתאמה; HR של 0.67, CI: 0.44 – 1.02) ואירועים קרדיווסקולריים (0.7% לעומת 0.8%, בהתאמה; HR של 0.79, CI: 0.36 – 1.71).

מחקר EINSTEIN-DVT הוא מחקר פאזה III השישי הנערך במסגרת תכנית הפיתוח הגלובלית המתמשכת של קסרלטו, אשר הדגים היעדר נחיתות (EINSTEIN-DVT) או עליונות (RECORD1-4 ו- EINSTEIN-EXTENSION). בכוונתה של חברת באייר להגיש בקשה רגולטורית ראשונה להתוויית הטיפול בפקקת ורידים תסחיפית (venous thromboembolism - VTE) במחצית השנייה של 2010.

תכנית EINSTEIN היא תכנית פיתוח קליני גלובלית המורכבת משלושה מחקרים קליניים הכוללים כמעט 9,000 מטופלים: DVT- EINSTEIN, PE- EINSTEIN, EINSTEIN- Extension (הארכה). שניים מתוך המחקרים הללו גייסו חולים אשר סבלו מפקקת ורידים עמוקים חדה סימפטומטית (DVT- EINSTEIN) או מתסחיפים ריאתיים (PE- EINSTEIN). בשני מחקרים אלה, קיבלו המטופלים קסרלטו פומי במינון של 15 מ"ג פעמיים ביום במשך שלושת השבועות הראשונים, ולאחר מכן קסרלטו פומי במינון של 20 מ"ג פעם אחת ביום, בהשוואה לטיפול התחלתי באנוקספרין, ולאחר מכן מתן אנטגוניסט של ויטמין K.

המחקר DVT- EINSTEIN, מחקר פאזה III רב- לאומי, בחן גישה חדשה המבוססת על מתן קסרלטו כתכשיר יחיד לעומת פרוטוקול הטיפול המקובל במסגרת מחקר אקראי, פתוח (open- label), המיועד להדגמת היעדר נחיתות, אשר כלל למעלה מ- 3,400 חולי פקקת ורידים עמוקים (DVT) חדה סימפטומטית, אך ללא תסמינים כלשהם של תסחיף ריאתי (PE). הפרוטוקול המקובל כיום לטיפול ב-DVT כולל שני תכשירים: הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך (LMWH) הניתן בהזרקה תת- עורית, ולאחר מכן- אנטגוניסט של ויטמין K, טיפול המחייב ניטור סדיר של זמן פרותרומבין (PT – prothrombin time) המדווח כ- International Normalized Ratio (INR), זאת למען שיפור היעילות והבטיחות.

המטופלים קיבלו קסרלטו פומי או אנוקספרין במינון שנקבע בהתאם למשקל, ולאחר מכן- וורפרין (warfarin) או אצנוקומרול (acenocoumarol) במינון אשר נקבע בהתאם לשימור ה- INR התרפויטי (ערך היעד - 2.5, טווח 3.0- 2.0) במשך 3, 6 או 12 חודשים, בהתבסס על הערכת הרופא בתחילת המחקר (baseline). מדד היעילות העיקרי של המחקר DVT- EINSTEIN הוגדר כשכיחות המצטברת של פקקת ורידים עמוקים סימפטומטית נשנית ותסחיפים ריאתיים בלתי קטלניים או קטלניים. מדד הבטיחות העיקרי של המחקר הוגדר כשיעור המשולב של אירועי דמם משמעותיים ואירועי דמם קלים בעלי רלוונטיות קלינית.

המחקר השלישי, EINSTEIN- Extension (הארכה), השווה בין קסרלטו לפלצבו במונחי יעילות ובטיחות במניעה שניונית של הישנות היווצרותם של קרישים ורידיים סימפטומטיים במסגרת הארכת הטיפול המונע ב- 6 עד 12 חודשים, זאת מעבר לפרוטוקול הטיפול שנמשך 6 או 12 חודשים, אשר הושלם בעבר. מחקר זה גייס כ- 1,200 מטופלים עם אירועי DVT או PE סימפטומטיים. תוצאותיו של מחקר EINSTEIN- Extension פאזה III הוצגו בדצמבר 2009 בכנס השנתי ה-51 של האיגוד האמריקאי להמטולוגיה (ASH) שנערך בניו אורלינס, ארה"ב. הנתונים הדגימו כי הטיפול בקסרלטו במינון של 20 מ"ג פעם אחת ביום הפחית באופן מובהק את הסיכון לפקקת ורידים תסחיפית סימפטומטית בשיעור של 82%, בהשוואה לפלצבו, בחולים אשר טופלו בעבר בשל פקקת ורידים עמוקים (DVT) או תסחיף ריאתי (PE). שיעורם של אירועי דמם משמעותיים היה נמוך.

פקקת ורידים עמוקים (DVT)

פקקת ורידים עמוקים (DVT) נגרמת בשל היווצרות קריש דם בווריד עמוק, אשר חוסם את זרימת הדם באופן חלקי או מוחלט. על פי ההערכות, נרשמים באיחוד האירופי למעלה מ- 680,000 אירועי DVT מדי שנה. מרבית החולים המפתחים קריש דם ורידי יסבלו מ- DVT בלבד. עם זאת, פקקת ורידים עמוקים עלולה להתפתח לתסחיף ריאתי מסכן חיים, אם קריש הדם ניתק ממקומו ומתקדם אל הריאות, ובסופו של דבר חוסם כלי דם ריאתי. אף בהיעדר תסחיף ריאתי, פקקת ורידים עמוקים כשלעצמה עלולה להיות כרוכה בהשלכות מעיקות ויקרות, כגון תסמונת פוסט- תרומבוטית וסיכון מוגבר לקרישי דם נשנים; לאור זאת, השגת יעדי הטיפול היא חיונית.

הפרוטוקול המקובל כיום לטיפול ב-DVT כולל שני תכשירים: הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך (LMWH) הניתן בהזרקה תת- עורית, ולאחר מכן- אנטגוניסט של ויטמין K. המחקר הרב- לאומי DVT- EINSTEIN השווה בין גישה טיפולית חדשנית המבוססת על מתן קסרלטו כתכשיר יחיד לבין פרוטוקול הטיפול הכפול המקובל כיום במונחי יעילות ובטיחות. המחקר כלל למעלה מ- 3400 חולים אשר סבלו מפקקת חדה סימפטומטית בוורידים העמוקים של הברך או הירך, אך ללא תסמיני PE כלשהם.

קסרלטו הוא נוגד קרישה פומי חדשני אשר הומצא במעבדות של Bayer Schering Pharma בגרמניה, ונמצא בשלבי פיתוח משותף על ידי Bayer HealthCare ו-Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.. התכשיר הוא בעל פעולה מהירה לצד פרופיל מנה- תגובה הניתן לחיזוי וזמינות ביולוגית גבוהה, ללא צורך בניטור תפקודי קרישה, וכן פוטנציאל מוגבל לתגובות בין תרופתיות ותגובות עם מזון. קסרלטו מותווה כיום למניעת פקקת ורידים תסחיפית בחולים מבוגרים לאחר ניתוחים אלקטיביים להחלפת ירך או ברך. קסרלטו הוא נוגד הקרישה הפומי היחיד אשר הדגים יתרון עקבי במונחי יעילות על פני אנוקספרין בהתוויה זו. קסרלטו (Xarelto) מאושר לשיווק בלמעלה מ- 100 מדינות ברחבי העולם; המוצר הושק בהצלחה על ידי Bayer HealthCare בלמעלה מ- 75 מדינות, תוך השגת עמדה של התכשיר המוביל בשוק נוגדי הקרישה החדשים.

הודות לתכנית הניסויים הקליניים הנרחבת התומכת בקסרלטו, הפך התכשיר למעכב הפומי הישיר של פקטור Xa הנחקר ביותר בעולם. למעלה מ- 65,000 מטופלים משתתפים בתכנית הפיתוח הקליני של קסרלטו, המיועדת להעריך את התכשיר במניעה ובטיפול במגוון רחב של מחלות תרומבוטיות חדות וכרוניות, לרבות מניעת אירועים מוחיים בחולי פרפור פרוזדורים, מניעה שניונית של תסמונת כלילית חדה, ומניעת VTE בחולים מאושפזים.

אם יאושר קסרלטו על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA), הוא ישווק בארה"ב על ידי חברת Ortho-McNeil מקבוצת Pharmaceuticals, Inc. Ortho-McNeil-Janssen (חברה בבעלותה של Johnson & Johnson). כוח המכירות של Bayer HealthCare ארה"ב יתמוך בכוח המכירות של Ortho-McNeil על ידי הקצאת קסרלטו לבתי חולים ייעודיים. Bayer HealthCare היא המשווקת הבלעדית של קסרלטו במדינות שמחוץ לארה"ב.